蘇州醫工所腫瘤生物標志物實驗室發現腎透明細胞癌血管生成的新機制

作者:顧殷敏 時間:2022-05-23

  腎細胞癌是發生于腎小管上皮的一種惡性腫瘤,其中腎透明細胞癌是最為常見的病理子類型。早期對腎細胞癌發病機制的深入研究發現:腎細胞癌中一些關鍵的基因,如Hippel-Lindau (VHL)抑癌基因等易發生高頻突變,致下游的蛋白與信號通路異常激活,導致新生血管生成,從而促進腎細胞癌的發生、發展與轉移。因此,抗血管生成的抑制劑被作為進展性腎細胞癌患者的一線治療方案,如舒尼替尼、索拉非尼等。然而,這些分子的靶向藥物在臨床應用的療效往往不盡如人意,腎細胞癌患者出現不同程度的耐藥與疾病進展,不能有效延長患者的生存期。亟需探索腎細胞癌新生血管形成的生物學機制,這對于開發新的臨床靶向治療藥物與預測治療療效的生物學標志物具有十分重要的意義。 

  血管內皮細胞生長因子(VEGF)家族目前主要包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盤生長因子,其中VEGFA是誘導腫瘤血管形成作用最強的血管生長因子。腫瘤細胞通常高表達VEGFA,它通過結合其主要受體血管內皮生長因子受體VEGFR2,從而促進內皮細胞的分化、增殖、遷移與血管形成。因此,VEGFA/ VEGFR2信號通路在腫瘤的新生血管中起著關鍵的作用。蘇州醫工所腫瘤生物標志物實驗室在20212月發表于國際期刊Cancer Research的研究“DMDRMR-Mediated Regulation of m6A-Modified CDK4 by m6A Reader IGF2BP3 Drives ccRCC Progression”中,新鑒定到的一個全新長鏈非編碼RNA DMDRMR直接結合IGF2BP3蛋白,協助其閱讀及調控細胞周期蛋白依賴性激酶4CDK4m6A修飾的靶基因,從而促進腎透明細胞癌細胞的轉移與侵襲。此外,研究人員還發現DMDRMR促進VEGFA的表達水平及調控血管生成相關的生物通路,而這些作用不依賴于它的結合蛋白IGF2BP3,基于此,研究人員提出新的科學問題:DMDRMR是否及如何促進腎透明細胞癌的新生血管生成? 

  為了研究回答這些科學問題,研究人員首先通過體外內皮細胞血管形成與體內基質膠栓血管生成實驗,證實DMDRMR顯著促進內皮細胞的血管形成能力。隨后,為了進一步闡明DMDRMR調控這一功能的信號通路,研究人員通過生物信息學分析及RNA結合蛋白免疫沉淀等實驗證實,DMDRMR能競爭性結合抑癌miR-378a-5p,以釋放其對靶基因果蠅zeste基因增強子的人類同源2EZH2)和Smad泛素調節因子1SMURF1)的表達抑制作用,促進二者對人DOC-2/DAB2相互作用蛋白基因(DAB2IP)的轉錄與翻譯進程的阻滯,進而激活VEGFA/VEGFR2信號通路,導致腎透明細胞癌的血管生成及對抗血管形成藥物舒尼替尼的抵抗。 

  此外,該研究還通過卡方檢驗、Spearman相關性與Kaplan-Meier生存分析等統計方法對多個不同來源的臨床隊列分析發現,腎透明細胞癌患者中,miR-378a-5pDAB2IP的表達水平呈顯著下調及正相關,而DMDRMR與二者呈負相關,DMDRMR高表達且DAB2IP低表達的患者具有較差的生存預后,表明了DMDRMR/ miR-378a-5p/DAB2IP軸對腎透明細胞癌抗血管生成的靶向治療與療效預測具有潛在的指導作用。 

  綜上所述,本研究新鑒定了一個全新的腎透明細胞癌新生血管形成及抵抗抗血管藥物的調控機理,為該腫瘤的治療提供了可觀的指導策略。研究成果于近日在Cell Death and Diseases期刊在線發表,朱雨朦與劉小君碩士研究生為本論文的第一作者,高山研究員與顧殷敏研究助理為共同通訊作者。該工作得到了基金委、中科院戰略先導等項目的支持。

  據悉,蘇州醫工所腫瘤生物標志物實驗室圍繞腫瘤生物標志物鑒定取得一系列成果,在國際權威期刊上發表多項研究成果,其中包括PNAS2篇),Science Advances,Cancer Research2篇)等。 

  論文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41419-022-04898-3. 

  1 DMDRMR/ miR-378a-5p/DAB2IP調控模式圖 

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